公元2035年，人类遭到十二猴军研制的病毒入侵，大部分人类在这场病毒灾难中丧生，只有少数人成功逃脱，却只能在漆黑的地下求生。
科学家决定派人穿越时空回到1996年，追查十二猴军的来历。囚犯詹姆斯·科尔（布鲁斯·威利斯 饰）被选为志愿者，阴差阳错之下，科尔回到了1990年，当他向当时的人们描述未来的浩劫时，却被当做精神病人逮捕，在拘留所里被医生凯瑟琳·雪莉（玛德琳·斯托 饰）诊断为精神分裂症。科尔在同病相怜的杰弗里·戈因斯的帮助下逃脱，回到了未来。因为没能查出十二猴军的来历，科尔再次被送回了1996年。
这次科尔发现十二猴军的起源就在费城，他找到医生凯瑟琳，两人踏上了追查十二猴军的冒险之旅！