杰克·斯伯洛是活跃在加勒比海上的海盗，拥有属于自己的“黑珍珠”号海盗船。巴伯萨是无恶不作的坏蛋，他抢了杰克的“黑珍珠”在加勒比海横行霸道。巴伯萨一伙袭击了罗亚尔港小镇，绑架了总督的女儿伊莉莎白·斯万和铁匠学徒威尔·特纳，杰克偷来英国皇家舰队最快的“拦截号”军舰迅速追去。在打斗中，威尔和杰克发现，巴伯萨和他的海盗们身背咒语，在每一个月光之夜，他们就变成不死骷髅，而伊莉莎白正是解开咒语的关键。

杰克·斯帕罗 （ 约翰尼·德普 饰）是个 加勒比沿海小镇子上不务正业的小痞子，别看他眼下是混得这么惨，但是当初，他也曾经是一位驾着自己的爱船，率领着众多喽罗纵横海上 劫富济贫的侠盗，可惜一个不小心，着了坏蛋船长巴博萨 （ 杰弗瑞·拉什 饰）的道儿，被他抢走了心爱的海盗船“ 黑珍珠号”不说，也让从小立志成为一名出色海盗的杰克倍受打击， 心灰意冷的他干脆流落到这个不起眼的小镇子上混起了日子。某天，当地地方官漂亮动人却又野性难驯的女儿伊丽莎白 （ 凯拉·奈特利 饰）被突然冒出来的 巴博萨船长领军的一票海盗给劫走了，原来，巴博萨自从从杰克手里抢走了“黑珍珠号”以后，他和手下人就全部中了一个古老的诅咒，每当有月光照在他们身上，他们就会变成一帮半人不鬼的活动骷髅，当海盗再逍遥再自在，背着这么个诅咒过一辈子也郁闷痛苦啊。恰就在这时，巴博萨船长偶然看到了伊丽莎白身上佩带的一个金币，根据书上记载，它似乎正是解除这个咒语的关键所在，于是一不做二不休，索性连人带东西一起掠上船带走。伊丽莎白被海盗抢走了。这个消息可急坏了和伊丽莎白青梅竹马的铁匠 威尔·特纳 （ 奥兰多·布鲁姆 饰），万般无奈之下，他只得求助于有过海盗背景的杰克，当杰克知道抢走伊丽莎白的正是和他不共戴天的巴博萨船长时，他立刻答应和威尔一起追踪“黑珍珠号”，为了救美，更为了夺回自己的爱船，于是两人跑去偷了一艘号称是英国舰队最快的帆船，升帆扬旗，和巴博萨船长在美丽而危险的加勒比海上展开了一场惊心动魄的追逐。杰克船长 （约翰尼·德普饰）再次扬起海盗旗帜，开始又一次充满危险的加勒比冒险之旅。在上一集中，可怕的黑珍珠诅咒已经被解除，但杰克船长并没有意识到，有一种更可怕的诅咒已经降临到他和他手下的那些粗野船员身上，这个咒语源自第比斯海的统治者，传说中的 戴维·琼斯，他驾驶着让人恐惧的“飞行荷兰人”号快船，在速度与装备上，没有任何船能够超越它。杰克船长因为这个诅咒而欠下琼斯一个血债，他必须赶在最后时限到来之前，找到方法将它解除，否则他会永远背负血债，并且在余生永远成为琼斯的奴隶。当然这还并非是杰克船长唯一的麻烦，他的好友威尔·特纳 （奥兰多·布鲁姆饰）因为杰克的事被迫取消了他与伊丽莎白 （凯拉·奈特利饰）的婚礼，并且发现他们又被卷入海盗船长糟糕的坏运气之中，不得不面对巨大神秘的海洋怪物、不友善的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴尔玛，甚至还遇到了威尔失散已久的父亲比尔。与此同时，无情的海盗猎手拜克特受东印度公司的派遣，正在四处寻找具有魔力的“聚魂棺”，传说中一旦拥有它，就可以随意控制戴维·琼斯，拜克特希望借助这种邪恶的力量，去消灭所有加勒比地区的海盗，让商人和殖民主义者成为真正的财富掠夺者。