在上一集中,爱丽丝(米拉·乔沃维奇 饰)救出了被冰冻的同伴们,然而就在他们离开的时候,却被赶来的雇佣兵们杀害。T病毒导致红皇后(梅根·查彭提尔 饰)的程序出现错误,让她变得残忍嗜血,想要杀死最后的人类,毁灭地球。而唯一能阻止红皇后的人,就是爱丽丝。此时,失去能力的爱丽丝被保护伞公司囚禁在海底的秘密基地中。威斯克(肖恩·罗伯茨 饰)通过病毒入侵了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝,并告诉她,她是人类最后的希望,为了拯救人类,必须勇往直前,共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝结识了保护伞公司前员工艾达·汪(李冰冰 饰),两人一路杀敌的同时,结下了深厚的友谊。与此同时,爱丽丝曾经的战友们也组成小队,从外向内突围。
安布雷拉公司在海底建造了逼真的模拟城市,并用克隆人作为T病毒的实验体……