1990年代，上海。歌剧演员颜蔚（秦怡 饰）祸不单行，丈夫刚刚去世，如今女儿夏樱（刘赫男 饰）又患了精神分裂症住院，此时歌剧院领导通知她去厦门开会，她自感分身无术。夏樱的病情时好时坏，令颜蔚心急如焚。医院沙院长（刘琼 饰）告诉颜蔚，精神病人发病时自己并不觉痛苦，相反，痛苦的是家属。新来的小病友吹奏的囗琴曲《世上只有妈妈好》在患者中引起共鸣，不少病人脸上的表情不再木然，还有人流下泪水。颜蔚将逐渐好转的女儿接回家中康复治疗，并带她游览了日益发展的上海城区。清明时节，在给亡夫扫墓时，颜蔚遇见了为妻子上坟的沙院长......

故事以神秘的忘川客栈为背景，讲述了冷面捕头沈南与神秘女子阿柯之间的纷繁关系。阿柯拥有神秘能力，能为活人入梦。死里逃生的丑陋医女、婚姻不幸的绝望主妇、天生孱弱的富家少爷……阿柯在这些人的梦境里看遍三千烦恼红尘，却意外得知，自己和沈南还有一段跨越前世今生的宿命之恋。

富饶的江州小城，巷尾一家不起眼的客栈，名唤“南柯梦”。老板娘阿珂不知来处，不明身份，外表高傲美丽、性格却异常古怪，喜怒哀乐捉摸不定，当着客人发脾气更是常有之事。但尽管如此，客栈的生意却依然红火，排队下榻的人络绎不绝，因为大家惊奇地发现，只要在这里入睡，醒来后萦绕在自己心头的烦恼之事便会奇迹般地烟消云散，从此高枕无忧。《后汉书仪志》载:“雄伯食魅，腾简食不祥，揽诸食咎，伯奇食梦。”伯奇族得天授神力，不老不灭，驻守一方，承担着替入住之人消除烦恼的责任，以食用噩梦为生。而“南柯梦”的老板娘阿珂，正是其后裔。相比兢兢业业履行义务的其他族人，起初阿珂对这份工作充满抱怨，她无法理解，凭什么伯奇族想要活下去，就得吃掉那些稀奇古怪又阴暗晦涩的噩梦。但随着时光流转，年岁更迭，阿珂见过了很多人，有天生聋哑的垂髫小童，有久病缠身的垂暮老人，有爱而不得的绝望女子，也有征战沙场的铁血将军……他们无一例外，都会在“南柯梦”里伤心落泪，留下关于这三千红尘的烦恼。阿珂在这些人的梦境里观察世间的五味杂陈，也逐渐学到许多从前不懂的东西……