明朝中叶，宦官专权，东厂总督曹少钦杀害兵部尚书杨宇轩，并想借追杀其后代的方法诱捕杨宇轩旧部周淮安。侠女邱莫言救出杨家遗孤，女扮男装一路逃至边关沙漠，于龙门客栈内与周淮安会合。

明朝末年，东厂督公魏忠贤（李立群 饰）权倾朝野，妄图称王。御林军总教头周淮安（马景涛 饰）和侠女邱莫言（陈红 饰）与信王朱由检（郭晋安 饰）结盟，打算里应外合推翻魏忠贤的暴政。魏忠贤得知他们的计划后，派刺客刺杀朱由检，朱由检被迫踏上逃亡之路，与周、邱二人相约在龙门客栈再作商议。 周淮安等人到达龙门客栈，却没想到刚脱离险境，又陷入新的困境。客栈掌柜金湘玉（夏文汐 饰）亦正亦邪，轻易地将周淮安等人掌控于股掌之间。随着相处，金湘玉爱上了侠义的周淮安，而周淮安与门当户对的邱莫言感情也日益深厚。与此同时，朱由检成功扳倒魏忠贤登上王位，却逐渐将矛头对准了曾经一同打拼的周淮安。

明朝末年，东厂督公魏忠贤权倾朝野，自号“九千岁”，草菅天下苍生万民性命。御林军总教头周淮安与侠女邱莫言携手作战，还暗地与早有匡扶朝纲的信王朱由检订下合作之盟，伺机对付魏忠贤，魏获悉机密，欲先对付信王，信王不得已只好施计出走皇宫，与周、邱众侠士相约于大漠龙门客栈会面，另图反击大计。魏忠贤调派大军追杀信王，直捣龙门客栈，其时，周淮安众人正困于客栈女当家、黑道煞星金湘玉的股掌里，金湘玉乃名闻大漠的女中豪杰，为人半正半邪，行事只凭己意，不顾礼节规范，周怀安落在金湘玉手里，初时不为注意，随意安置客栈内；其后，周怀安遇红颜知己邱莫言，邱亦出身名门，与周怀安同属世友，二人相遇後，更加唇齿相依。此时金湘玉才得以目睹周怀安真正的才貌，心头一动，为之倾心。周怀安夹身於邱莫言、金湘玉二人当中，深受美人恩情难以消受知苦。龙门客栈一役，周怀安与年少知己常言笑重逢，俩人最初都抱著一份打倒东厂的理想，但潜伏在东厂当卧底的常言笑，却逐渐被权势的诱惑所侵蚀，成为一个比魏忠贤更具野心的东厂督公；而登上皇位的信王朱由检却对劳苦功高的周淮安产生怀疑之心，深恐周淮安功高盖主，复加上感情上的挫败，使他对周淮安生出怨恨；周淮安在金湘玉、邱莫言二女的情网中愈渐难以抽身，面时重重困难，阵阵疑云，这几名曾经出生入死，洒血挥泪的战友将要如何冲出迷阵，突破死地？

明朝中叶的天顺年间，东厂大太监 曹少钦（ 甄子丹饰）将兵部尚书杨宇轩陷害致死，并以流放其儿女为饵，欲引出杨宇轩的部下 周淮安（ 梁家辉饰），妄图将其旧部一网打尽。江湖侠女 邱莫言（ 林青霞饰）受情郎 周淮安之托，经过浴血厮杀，救出杨家儿女并相约在大漠边关的龙门客栈会合。岂料乔装后的东厂三大档头带领众高手尾随而至。以经营黑店为生的老板娘 金镶玉（ 张曼玉饰）风骚多情，对周淮安暗生情愫，可惜周淮安早已心属邱莫言。此时，曹少钦的大队人马正向龙门客栈杀来，店内又有东厂高手百般纠缠，加上大漠天气莫测，周淮安等人苦苦无法脱身。周淮安探知客栈内有一条出关密道，为救杨氏遗孤，周淮安不惜以与金镶玉结婚为条件查出密道所在，并与邱莫言等人相约新婚之夜由密道逃离。岂料，曹少钦的大队人马已然杀到。万里黄沙之间，生、死、爱、恨交织之时，周淮安、邱莫言、金镶玉三人众志成城，联手将恶徒诛杀，邱莫言却也因此牺牲。周淮安决意远离中原，金镶玉一把火将客栈烧毁，追随周淮安而去。

明朝景泰年间，宦官专权，大太监曹少钦主持东厂，上挟天子，下令百官，为虎作伥，陷害忠良。他杀害兵部尚书杨宇轩，为将杨的部下一网打尽，故意将杨的一双儿女流放边关。杨宇轩的部下周淮安为救忠良之后，结识了江湖侠女邱莫言，他俩一起住进了“龙门客栈”。该店实为一家黑店，店主金镶玉是个心狠手辣、风情万种的女人，专干杀人越货的勾当。随着东厂三档头贾廷等人的到来，“龙门客栈”一时间成了东厂与周淮安、邱莫言和金镶玉格斗的场所。最后莫言悲壮而死，周和金终于杀死曹少钦，救出两个孩子。最后金镶玉火烧龙门客栈，随周而去。

宦官专权的明朝中叶，东厂曹少钦假造圣旨杀害了忠良杨宇轩，并想斩草除根杀死其后代。侠女邱莫言、江湖义士贺虎等人冒死救出忠良后代后，逃至边关沙漠里的龙门客栈，与杨宇轩部下周淮安会合。龙门客栈实则黑店，老板娘金镶玉利用乱世，以美貌和风骚作诱饵杀人越货聚敛钱财，但她却为英俊潇洒的周淮安动了真心。为了摸清潜藏于龙门客栈中的出关暗道，周淮安将计就计，答应与金镶玉成亲。 　　洞房花烛夜，楼上的周淮安与金镶玉各怀心事暗中较劲，楼下的邱莫言、贺虎等人也与东厂一众“走狗”展开了明争暗斗，战事一触即发。

明朝万历年，倭寇联合朝中奸细陷害兵部尚书邱大人全家，唯小女儿邱莫言被江湖侠客周淮安救下，邱大人临死前将明朝海防布防图交予女儿，希望等朝中清明之时将这关乎明朝安危的布防图托付给能担大任之人。倭寇为了得到布防图在江湖上追杀周淮安、邱莫言二人，朝廷也将二人列为天字第一号通缉犯，为了布防图和邱家后人的安危，周淮安找到了龙门客栈老板娘金镶玉帮忙，金镶玉为了心中挚爱将布防图藏在客栈之中，将客栈改成一艘龙船隐藏于江湖之外，在合适的时机到来之前保护好布防图，可没想到邱莫言无意间落入倭寇手中，与此同时朝廷也派出了破案高手徐宜来到船上捉拿周淮安、邱莫言，几股势力为了各自的目的在这艘诡异的龙船之上展开了殊死争斗。

明朝万历年，倭寇联合朝中奸细陷害兵部尚书邱大人全家，唯小女儿邱莫言被江湖侠客周淮安救下，邱大人临死前将明朝海防布防图交予女儿，希望等朝中清明之时将这关乎明朝安危的布防图托付给能担大任之人。倭寇为了得到布防图在江湖上追杀周淮安、邱莫言二人，朝廷也将二人列为天字第一号通缉犯，为了布防图和邱家后人的安危，周淮安找到了龙门客栈老板娘金镶玉帮忙，金镶玉为了心中挚爱将布防图藏在客栈之中，将客栈改成一艘龙船隐藏于江湖之外，在合适的时机到来之前保护好布防图，可没想到邱莫言无意间落入倭寇手中，与此同时朝廷也派出了破案高手徐宜来到船上捉拿周淮安、邱莫言，几股势力为了各自的目的在这艘诡异的龙船之上展开了殊死争斗。

明朝后期，内忧外患。朝野之上皇储之争，边陲东南有海盗横行，西北有瓦剌崛起。锦衣卫周淮安虽对政治斗争毫无兴趣，但对东厂也是深恶痛绝，在师傅的劝阻下，他并未与东厂正面对抗。为保忠臣老英王唯一的儿子英观镇，他站到了东厂的对立面；后来，又为给老英王正名，成为打击东厂黑暗势力的第一反抗者；在经历了诸岛历险后，周淮安不仅提升了武功，成为受列岛势力尊敬的三十六岛岛主，也开阔了眼界，变成为国为民的侠之大者。而一路施展毒辣手段最终登上皇位的敬王——敬皇，在大权在握后，终于明白为君之道，为老英王平反，平定叛乱，并大胆打开“海禁”，使东南沿海商贸有序，海上丝绸之路初具规模，又在西北边境开市，让古丝绸之路得到了恢复。而周淮安此时辞官归隐，与金镶玉同行，前往西北去寻找在平乱之后重开龙门客栈的邱莫言。

明朝中后期，内有宫斗，外有海禁。由于夺位之争，最小的皇子逃出京城，开始流亡之路，引来东厂势力的追杀。前锦衣卫周淮安受命保护小皇子。东厂得到消息…