元朝灭亡后，经过长达十五年征伐兼并，草莽英雄朱元璋（唐国强 饰）终于打败最后一个强劲对手张士诚，在虎踞龙蟠的应天府开创了大明江山的雄伟霸业。这期间刘基、常遇春、徐达等开国将领自然功不可没，而大脚皇后马秀英（吕丽萍 饰）更为朱氏王朝的霸业起到了不可忽视的作用。但是天下初定，乱流湍急，张士诚的女儿、元王朝遗孤、当朝宰相胡惟庸等各方势力和人物时刻威胁着朱元璋的政权和性命。一向大大咧咧、刚愎自用的朱元璋无法及时察觉暗中进行的野心阴谋，好在马皇后心思缜密，从中周旋，化解了无数的危机。 这对吵吵闹闹的夫妻，将携手奠定明王朝的千秋国基……

现代女博士穿越至明初宫廷，成为尊贵却危机四伏的皇后。她的言行因超越时代，被污蔑为“妖魔附体”，驱魔仪式的阴影步步紧逼。面对后宫纷争与复杂的夫妻关系，她收敛锋芒，以智慧解析宫廷规则，在人际漩涡中周旋，用理性与韧性打破误解，在波诡云谲的深宫中为自己寻得生机。

医学硕士陈衍穿越唐朝成渭南伯，因揍高阳公主入狱，以细盐提纯获免死金牌。他治好了晋阳公主，开火锅店、酿白酒，与多位公主纠葛。助太子、平叛乱，最终中刀昏迷，醒来回到现代，遇戴同款手链女子。

医学硕士陈衍穿越唐朝成渭南伯，因揍高阳公主入狱，以细盐提纯获免死金牌。他治好了晋阳公主，开火锅店、酿白酒，与多位公主纠葛。助太子、平叛乱，最终中刀昏迷，醒来回到现代，遇戴同款手链女子。

温梦言前世遭表妹赵小倩算计，对方偷换避孕套怀孕，伙同母亲宋芳诬陷丈夫孙致远强奸，致婆婆疯魔，自己也惨死。重生回关键节点，她巧妙应对。赵小倩产后携子上门逼宫，伪造证据闹事，温梦言以亲子鉴定反击。赵小倩买通医生造假，温梦言用公证处揭穿谎言。赵小倩直播诬陷起诉，她请出孩子生父。真相大白后，赵小倩身败名裂，温梦言一家洗清冤屈，温氏集团声名远扬，她顺利继承家业。

温梦言前世遭表妹赵小倩算计，对方偷换避孕套怀孕，伙同母亲宋芳诬陷丈夫孙致远强奸，致婆婆疯魔，自己也惨死。重生回关键节点，她巧妙应对。赵小倩产后携子上门逼宫，伪造证据闹事，温梦言以亲子鉴定反击。赵小倩买通医生造假，温梦言用公证处揭穿谎言。赵小倩直播诬陷起诉，她请出孩子生父。真相大白后，赵小倩身败名裂，温梦言一家洗清冤屈，温氏集团声名远扬，她顺利继承家业。

温梦言前世遭表妹赵小倩算计，对方偷换避孕套怀孕，伙同母亲宋芳诬陷丈夫孙致远强奸，致婆婆疯魔，自己也惨死。重生回关键节点，她巧妙应对。赵小倩产后携子上门逼宫，伪造证据闹事，温梦言以亲子鉴定反击。赵小倩买通医生造假，温梦言用公证处揭穿谎言。赵小倩直播诬陷起诉，她请出孩子生父。真相大白后，赵小倩身败名裂，温梦言一家洗清冤屈，温氏集团声名远扬，她顺利继承家业。

知名歌手秦川的未婚妻关姗在1998年抗洪救援中牺牲，令秦川深陷自责，一蹶不振。为帮秦川走出阴影，其父和经纪人卖掉了他的全部个人物品，其中包括录有关姗遗言的磁带。秦川一番苦寻，找到了磁带的买主大智，而大智是位自闭症少年，他视这盘磁带如生命，秦川上门讨要磁带遭遇多重误会，惹出闹剧。后在职业扒手武胜的帮助下，闹剧完美解决，三人成为朋友，隐藏在各自内心的悲剧由此被撕开……

知名歌手秦川的未婚妻关姗在1998年抗洪救援中牺牲，令秦川深陷自责，一蹶不振。为帮秦川走出阴影，其父和经纪人卖掉了他的全部个人物品，其中包括录有关…

医术高超的“手术之神”陆沉，在救治江城首富之子赵宇时，发现妻子乔微微竟遭赵宇职场欺凌与暴力伤害，导致流产。陆沉右手被赵宇所伤，仍坚持完成高难度手术，救回赵宇性命。赵家父子却恩将仇报，联合陆沉的助理医生叶浩诬陷陆沉，企图窃取“华佗奖”。最终，在院长与城主的见证下，真相大白，恶人伏法，陆沉不仅赢得荣誉，更坚守医者仁心，继续奔赴救死扶伤的第一线。