该片围绕祈祯二十年的北梁接连发生离奇杀人案展开，讲述了北梁纪家女仵作纪云舒在女扮男装为衙门画骨查案的过程中，意外结识了王爷景容，两人自此组成搭档、一起侦破离奇杀人案的故事。随着调查案件的深入，七年前御国公府惨遭灭门的尘封真相逐渐浮出水面，一场正邪较量的序幕就此拉开。

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相府嫡女沈晚秋前世被未婚夫裴珏用邪术画骨梳算计，让他的青梅借尸还魂，自己沦为孤魂。一朝重生，她重回赠梳当日，反将邪梳塞给将死女奴。她手撕内奸丫鬟，当众戳破裴珏伪善，借苏婉废其前程，更揪出端王与南疆蛊党，尽数清算。这一世，她弃情爱护家人建慈幼局护孤女，手握命运让仇人血偿，活成人间骄阳。

黔东南老街的画骨匠，能凭发丝与八字画出亡者骨相，只收一壶米酒。腊月，一女子谎称画弟弟遗骨，实为给十年前客死、尸骨无存的父亲 “偷骨” 还乡，甘愿承受三年骨伤的诅咒。画骨匠感其孝心破戒画骨。三年后女子寄来酒与信，言骨裂应验，但父母终得合葬，一切值得。画骨匠遂题对联：画骨亦画人心，唯愿世人归家安好。

沈清梧本是才情绝艳的侯门主母，却被夫君陆辞囚禁，日夜放血研墨以窃取其锦绣文章，最终失血过多难产而亡。重生后，沈清梧修成画妖，披着昔日的人皮重返人间。面对虚伪厌弃她的夫君和意图弑母的怪胎儿子，她觉醒了前世记忆，这一世她要夺回她的一切。

宋凝察觉丈夫利用秘术与他人遁入画中暗度陈仓，果断提笔篡改画中秘境，令二人的丑事在全城权贵前彻底暴露。丈夫狗急跳墙设局陷害，反被宋凝轻松破局。铁血大理寺卿谢玄顺藤摸瓜查实罪证，两人结盟。从内宅查到朝堂，双强联手破除重重危局，于金銮殿上揭穿幕后真凶当朝国师的虚伪面目，上演了一场酣畅淋漓的绝地反杀。

仙门第一宗师苏姚沉睡七十年，七情丝散落、道基濒临碎裂。她偶遇身负喜之情丝的首富独子墨不归，对方实为魔尊谢辞转世。二人结伴游历人间收集散落情丝，一路渡化执念众生，也逐渐揭开天水宗掌门顾寒暗藏私心、牵扯两世仙魔纠葛的过往。

永安三年，贵女接连眉心渗血暴毙。萧衍求助画骨人沈青黛——触骨可见死者残影，代价是折寿，以沈家灭门案卷宗为酬。残影浮现母亲玉兰绣纹，两案同源。 真相：构陷沈家者乃萧衍之父，幕后玉面郎君是其二叔，欲灭萧家满门；母亲被炼成傀儡。 沈家昭雪，青黛放下画骨术，与萧衍重建沈萧堂，玉兰花开，她终于能好好活着。

云初偶得腹中画境秘境，苦修两百年救下重伤剑尊墨渊，反被他抽走神骨、踹下昆仑。幽冥帝尊夜无烬救她重生，她化名初颜重返仙界复仇。天骄大比崭露锋芒，揭穿墨渊伪善面目，阻止其血祭九州的阴谋。历经生死，她以画术逆天翻盘，与夜无烬相守人间。

画皮师肖红颜隐居京城，开设“美人面”神秘店铺，一手绝技可改换容貌。五年前姐姐肖寒清救下诚亲王付东流，却卷入权斗含冤离世，家族覆灭。肖红颜隐姓埋名伺机复仇。王妃苏锦心生嫉妒，寻她想要化作肖寒清模样挽留王爷，不慎踏入肖红颜布下的棋局。肖红颜借众人执念逐步拨开陈年血案，层层撕开虚伪假面。当真相揭晓，她为姐姐洗清冤屈，让被欲望裹挟之人直面过错，于爱恨纠葛之中，寻得人心归宿与因果答案。